原标题：浙江大学医学院附属第二医院妇科学术交流会 第二十五期点评和总结：卵巢癌2023NCCN指南更新及实践探索



 卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，其发病隐匿，70%以上的患者在发现时已为晚期。卵巢癌的复发率高，约70%的患者在接受规范化的初始治疗后三年内会复发。由于缺乏早期筛查方法和有效治疗药物，卵巢癌已成为病死率最高，预后最差的妇科恶性肿瘤。今年1月，美国国立综合网络（NCCN）公布了《2023NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第一版）》，新版指南更新了诸多内容，临床工作中应如何应用指南更新的推荐建议？本文中，浙江大学医学院附属第二医院马炯医生对此进行了解读。

2023年第一版指南在卵巢癌的诊断、维持治疗、监测与随访、初始治疗、铂敏感复发卵巢癌治疗、铂耐药复发卵巢癌治疗、全身治疗以及保留生育功能的手术方面进行了更新。

一、手术治疗

2023版NCCN指南推荐，若患者为IA期且有生育意愿，行USO+综合手术分期；若患者为IB期且有生育意愿，行BSO+综合手术分期；若患者为IA-IV期、无生育意愿且适合手术，行子宫切除术/BSO+综合手术分期；若患者不适合手术，行NACT后再考虑手术。

1、手术总原则

推荐由妇科肿瘤医生完成手术。

绝大多数卵巢癌患者选择开腹手术，下腹正中直切口可用于全面分期手术、初始和间歇性减瘤术或再次减瘤术。

微创手术应由有经验的医生操作，可考虑用于经选择的早期疾病、评估初治和复发患者能否达到满意减瘤术、经选择的间歇性减瘤术，减瘤术不理想者须及时中转开腹。术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。如考虑腹腔化疗，建议放置腹腔输液港。

2、初治上皮性卵巢癌手术（PDS）

原则：在行PDS过程中，应尽一切努力完成最大程度的肿瘤细胞减灭术，减少所有腹部、盆腔和腹膜后的病灶。满意减瘤术标准为：残余肿瘤病灶直径＜1cm。尽量达到无肉眼残留病灶，以获得最优的生存预后。

手术内容：

①腹水送检细胞学，切除全部受累的大网膜；

②如有可能，切除全部术前影像学的术中探查到的可疑和/或肿大的淋巴结，临床阴性的淋巴结不必切除；

③为达到满意的手术减瘤，可考虑肠切除和/或阑尾切除、横膈或其他腹膜剥离、脾切除、部分膀胱切除和/或输尿管膀胱吻合术、部分肝切除、部分胃切除、胆囊切除和/或胰尾切除术；

④侵袭性上皮性卵巢癌或腹膜癌患者，残存瘤少的患者可以留置腹腔化疗管。

3、保留生育功能的手术

希望保留生育功能的早期患者或者低风险恶性肿瘤(早期上皮性卵巢癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤)可行保留生育功能手术，即行单侧附件切除术或双侧附件切除术保留子官。

有保留生育功能指征建议转诊至生殖内分泌专家进行咨询评估。需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病。儿童/青少年/年轻成人(≤25岁)、临床明确的早期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结。

4、手术争议问题

对于化疗有应答或病情稳定的患者，应在新辅助化疗3-4周期后行IDS，包括子宫全切术和分期BSO；手术时机新版指南中未进行前瞻性评估，但可以考虑基于患者个体情况而定。

在原发性卵巢癌中，HIPEC联合IDS和新辅助化疗是一种安全的选择，可显著改善5年OS和DFS。它在其他情况下的使用有待进一步研究。

二、卵巢癌全身性治疗‍

卵巢癌全身治疗原则2023版指南中没有进行更新。

1、化疗

I期上皮性卵巢/输卵管/原发性腹膜癌初始全身治疗的其他推荐方案中，增加了卡铂/脂质体多柔比星，多烯紫杉醇/卡铂两个化疗方案。低级别浆液性癌IC/子宫内膜样癌IC：其他方案增加了来曲唑或其他内分泌维持治疗的选择。Ⅱ~IV期上皮性卵巢癌其他推荐方案增加多烯紫杉醇+卡铂/贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗(GOG-218)。

2、铂敏感复发卵巢癌

对于铂敏感与铂耐药复发患者，新版指南新推荐了2个靶向药物方案。

（1）dabrafenib+trametinib用于BRAFV600E阳性肿瘤。RAFV600突变常见于黑色素瘤和甲状腺癌，在其他类型的肿瘤中较少。NCI-MATCH旨在研究选择性BRAF抑制剂dabrafenib和MEK1/2抑制剂trametinib在实体瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中的作用，这些患者都存在BRAFV600突变。

患者接受dabrafenib150mg/天两次，trametinib2mg/天，持续到疾病进展或无法忍受的毒性。ORR为38%(90%CI，22.9%~54.9%)，无效率为5%，PFS为11.4个月(90�，8.4-16.3个月)；在7种不同的肿瘤类型中观察到反应。7例患者反应持续时间为12个月，其中4例患者缓解时间为24个月。另外8例患者有PFS6个月。中位总生存期为28.6个月。报告的不良事件与以前报道的dabrafenib和trametinib的情况相当。

（2）Selpercatinib用于RET基因融合阳性肿瘤。Selpercatinib是一种具有CNS活性的高选择性RET激酶抑制剂，在RET融合阳性的肺癌和甲状腺癌中显示出疗效。在41例可评估疗效的患者中，客观缓解率为43.9%，无治疗相关死亡发生。

3、铂耐药复发卵巢癌

新版指南针对铂耐药复发化疗的另一个重要更新是在“其他推荐方案和“可能有效方案”中新增推荐含铂化疗方案。铂耐药患者再用铂化疗疗效不佳，一般推荐非铂单药化疗。真实世界中，非铂药物疗效同样不佳。

2022ASCO会议报道的“铂类与非铂类化疗治疗铂类耐药卵巢癌：一项Meta分析；荟萃分析显示，与其他非铂单药相比，针对“铂耐药”患者的化疗，反应率最高的药物还是铂类药物，提出了“铂耐药”卵巢癌患者可能可以重新从铂类药物治疗中获得显著益处的观点。

指南的更新让我们对铂耐药患者的化疗方案有了更多选择。注意该推荐不适用于”铂难治“即停化疗后3个月内复发的患者。

对于铂耐药复发卵巢癌，新版指南在首选方案新增了MirvetuximabSoravtansine(MIRV)用于FR-a阳性肿瘤。MIRV是一种抗体偶联药物，包含FR-a结合抗体，可切割连接剂和微管蛋白靶向剂丹素类DM4。该推荐基于2022年ASCO会议中报道的SORAYA研究，该研究主要评估了MIRV在FR-a阳性的铂耐药卵巢癌中的疗效。入组人群在前线治疗需使用过贝伐珠单抗，总共纳入106例患者，ORR为32.4%，包括5例完全缓解，常见的不良反应包括视力模糊、角膜病变和恶心。该研究显示，MIRV对于FR-a高表达的铂耐药卵巢癌具有良好的疗效及可控的不良反应。

指南还推荐MIRV+贝伐珠单抗用于FR-a阳性肿瘤。该推荐是基于FORWARDI研究，该研究的第一阶段(IB期)共纳入66例铂耐药的卵巢癌患者，免疫化学法检测FR-a阳性，允许先前接受贝伐珠单抗治疗，每3周给予MIRV和贝伐珠单抗。ORR为39%，包括5例完全缓解和21例部分缓解，中位PFS为6.9个月。在16例未接受过贝伐珠单抗治疗、既往治疗≤二线及以下、FR-a水平中的患者中尤为有效高表达(ORR：56%，中位持续缓解时间12个月：PFS：9.9个月)。

2022年IGCS会议上该研究进行了数据更新，在总体人群中，MIRV+贝伐珠单抗治疗的ORR为44%，有应答者，中位持续缓解时间为11.8个月，总体上，MIRV+贝伐珠单抗治疗的中位PFS为8.2个月。无论FR-a表达水平如何，贝伐珠单抗初治和经治患者中均观察到持久的抗肿瘤活性，且与无铂间期无关。

铂耐药复发治疗方案中还新增了伊沙匹隆/贝伐珠单抗方案。主要证据来源于一项多中心的Ⅱ期临床研究。该研究总共纳入76例铂耐药复发卵巢癌患者，随机分组接受伊沙匹隆20mg/m2治疗(第1、8、15天)，联合或不联合贝伐珠单抗10mg/kg治疗(第1、15天)，每28d1个周期。结果显示接受联合用药组(n=39)与伊沙匹隆单药组(n=37)相比，ORR为33%(n=13)vs.8%(n=3)，贝伐珠单抗显著改善PFS(中位数：5.5vs.2.2个月，HR=0.33，95%CI0.19~0.55)，OS(中位数：10.0vs.6.0个月，HR=0.52，95�0.31~0.87)。该研究提示伊沙匹隆+贝伐珠单抗联合治疗铂耐药复发卵巢癌具有一定的疗效。

三、卵巢癌维持治疗

1、初始治疗后维持治疗

一线维持治疗适用于Ⅱ～Ⅳ期治疗后CR/PR的患者，但用于Ⅱ期患者数据有限。需根据化疗是否联合贝伐珠单抗和患者的基因状态而定。主要维持治疗药物是PARP抑制剂和贝伐珠单抗。部分新诊断的II-IV期高级别浆液性癌，G2/3级子宫内膜样癌，或BRCA1/2突变的透明细胞癌和癌肉瘤在手术和以铂为基础的一线治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），接受PARP抑制剂维持治疗可能获益。II期患者和少见病理类型患者初始治疗后使用PARP抑制剂维持治疗数据有限。

2、复发缓解后的维持治疗

复发治疗后缓解者，化疗联合贝伐珠单抗者停化疗后可继续使用贝伐珠单抗进行维持治疗，如果使用PARP抑制剂维持治疗，可以在使用PARP抑制剂前停用贝伐珠单抗。

对于铂敏感复发完成≥二线含铂化疗，特别是有BRCA突变者，以前没用过PARP抑制剂者可使用尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕利维持治疗。奥拉帕利无论BRCA状态如何均可使用，首选用于BRCA突变患者；尼拉帕利仅限于胚系BRCA突变的患者；卢卡帕利仅限于BRCA突变的患者；使用PARP抑制剂维持时间超过24个月时应谨慎。

以前用过PARP抑制剂或复发后用过贝伐珠单抗者再使用PARP抑制剂的资料有限，这些患者复发治疗后的维持治疗不推荐PARP抑制剂联合贝伐珠单抗。

3、卵巢癌维持治疗更新

新版指南根据二线维持治疗的OS数据和FDA适应证的更新，对二线维持治疗的适应证进行了更新。PARP抑制剂已进入OS时代；PARP抑制剂一线维持治疗获益大于二线维持治疗，维持治疗获益又大于后线治疗。BRCA突变和HRD患者是PARP抑制剂获益的主要人群；基因检测指导精准治疗非常重要。

四、其他

1、卵巢癌检测更新

检查项目增加了生殖内分泌和不孕症（REI）的评估。获得家族史中关于脚注g的解释，变更为：在缺乏BRCA1/2突变检测时，HRD状态可有助于评估应用PARP抑制剂治疗获益的程度。脚注h中关于妇科肿瘤医师评估内容增加了根据临床需要进行子宫内膜活检。

对于复发患者，分子检测项目中新增了MMR、叶酸受体-a（FR-a）、RET、BRAF等基因检测，不能获得组织者推荐循环肿瘤DNA（ctDNA或液体活检）检测。

2、卵巢癌随访

初始治疗后前2年每2~4个月、第3~5年每3~6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括盆腔检查、肿瘤标志物及完善基因检测。

初始治疗没有化疗的患者，不论是CA125升高或临床复发，均按初治患者处理。初始治疗接受过化疗，目前为临床复发，按持续性或复发性疾病处理；若仅为CA125升高，可选择推迟到临床复发再治疗或立即按复发疾病治疗（2B类）或参加临床试验。

从CA125升高到出现临床复发征象的中位时间是2~6个月，现有数据显示生化复发后立即进行治疗并无生存获益，他莫昔芬、其他激素类药物都可作为推迟治疗期间可接受的治疗方式（2B类）。